鼻炎病理的研究与药物的控制

　　　变应性鼻炎的治疗过程，是在明确诊断和分型的基础上，采用药物治疗、免疫治疗和手术治疗等多种个体化干预手段，逆转或停滞炎性反应进展，促使疾病正向（良性）转归的过程。作者在两篇系列文章中分别就制订药物治疗方案和随访过程中的相关问题做一介绍。**部分介绍了如何根据不同型别的变应性鼻炎制订治疗方案并选择适当药物，本文着重介绍变应性鼻炎的诊疗流程，以及在诊疗过程中的注意事项，特别是对药物可能引起的副作用的监测。随访监测中的另一重要方面是临床疗效的监测问题，将另文阐述。　　变应性鼻炎的诊疗过程可大体分为三个阶段：①诊断阶段；②初治阶段；③随访阶段。患者初诊，通过询问主要症状、病史（特别是变应原接触史）和既往诊治经过等，可评估确诊变应性鼻炎的概率。仅依靠阳性病史（鼻痒、喷嚏和清涕等）和鼻腔检查（鼻黏膜苍白水平等）确诊变应性鼻炎并不可靠，非变应性鼻炎（如血管运动性鼻炎等）可有类似的症状和局部表现，而在临床实践中，受客观条件制约，常无法进行体内和体外确诊试验。以皮肤点刺试验和鼻内变应原激发试验为代表的体内试验和血清特异性IgE检测为代表的体外试验可确诊或排除变应性鼻炎，在评估检测结果时，应结合病史和物理检查结果综合评估，注意假阴性和假阳性结果的干扰。http://www.ezhiyao.com/ 其它辅助检查措施还包括鼻生理功能检查（如通气功能、黏液纤毛传输功能和嗅功能等）、鼻病理检查（如鼻分泌物检查、鼻细胞学检查和鼻组织学检查等）和肺功能检查等，这是诊断阶段的主要工作。初治阶段的主要工作有三个：①收集整理患者的基本信息和个案疾病特征，以备日后深入分析；②向患者宣教，特别是如何脱离变应原以及相关药物应用和相关急救知识，提高患者对治疗的依从性；③变应性鼻炎分型，根据分型结果制订个体化治疗方案，并合理选择相应的药物。　　患者一般每2～4周随访1次，多数需在门诊进行，也可酌情采用电话或问卷随访。随访阶段的重点是根据病情的转归情况调整治疗方案。2001年公布的“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”（allergicrhinitisanditsimpactonasthma，ARIA）中提出的变应性鼻炎治疗指南在临床疗效判定方面主要参考症状是否缓解，晚近十余年来引起重视的呼吸道**轻持续炎性反应（minimalpersistentinflammation）假说，对上述观点提出了置疑。Ricca等报告季节性变应性鼻炎症状的严重程度与花粉浓度呈正相关关系，而鼻黏膜中炎性细胞（嗜酸性粒细胞和中性粒细胞）和黏附分子（胞间黏附分子1，ICAM-1）的表达水平呈持续升高，即使在症状消失后4周，仍处于较高水平。Ciprandi等发现对屋尘螨过敏的变应性鼻炎患者鼻黏膜上皮细胞中ICAM-1/CD54的表达水平升高，但室内变应原浓度较低，患者并没有出现相应的症状。　　上述研究表明，即使症状并不能反映局部炎症的严重程度，即使没有症状，由于有低浓度变应原持续刺激，患者体内还是存在炎性反应。因此，患者主观症状的改变可能并不是判断鼻黏膜中炎性反应转归方向可靠而**的指标。但在临床实际工作中，目前仍以患者主诉做为调整治疗方案的主要依据，未来的治疗模式可能更加突出控制潜在的炎性反应，进而控制症状。治疗可能出现的结果包括：①症状消失，患者不再就诊，但仍可以通过电话或问卷等方式随访；②症状无明显改善或加重，患者转至他处就诊；③部分症状持续存在。采用其他治疗方法，可考虑以下可能：①诊断的可靠性；②合并其他鼻部疾病，症状叠加的问题；③药物选择的准确性问题；④改变治疗方式的问题等（）。　　由于（鼻用）皮质类固醇和（口服）抗组胺药（H1受体拮抗剂）在变应性鼻炎药物治疗中起核心作用，尽管常规剂量下药物的安全性已得到证实，但并不能因此忽视药物对全身系统的潜在影响，特别是针对特殊人群（如儿童和老年患者）。因此，对上述两类药物可能产生的副反应进行监测，从而尽可能减少对患者的副损伤是必要的。　　2.1对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的监测。下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴在人体肾上腺皮质**的分泌调节中起重要作用。下丘脑分泌促肾上腺皮质素释放**（corticortrophinreleasinghormone，CRH），作用于垂体前叶分泌促肾上腺皮质**（adrenocorticotrophichormone，ACTH），后者作用于肾上腺皮质分泌皮质醇。全身血液循环中的外源性糖皮质类固醇含量升高，可能通过负反馈作用分别抑制下丘脑和垂体前叶释放CRH和ACTH（抑制ACTH为主），从而降低体内内源性皮质醇的产量。糖皮质类固醇对垂体ACTH的反馈抑制作用在晨时**弱，而在夜间**强。由此导致内源性皮质醇的节律性释放，早晨达峰值，随后迅速下降，白天和夜晚水平较低。依照应用糖皮质类固醇后发生抑制作用的时间不同，可将糖皮质类固醇对ACTH的抑制作用分为**反馈抑制（数分钟后发生）和延迟反馈抑制作用（数小时后发生）。　　2药物副作用监测变应性鼻炎患者诊治流程图鼻用皮质类固醇进入鼻腔后，约30药物滞留在鼻腔黏膜而发挥药理学作用，并经鼻腔静脉系统吸收进入全身血液循环。其余约70的药物在鼻腔黏液纤毛传输系统的作用下，被运送至鼻咽部并吞咽进入胃肠道，然后被吸收进入全身血液循环。因此，过量应用鼻用皮质类固醇可导致全身血液循环中外源性糖皮质类固醇的增加，继而抑制内源性皮质类固醇的产生，出现（继发性）肾上腺皮质功能减退症（adrenalinsufficiency）。由于患者多呈慢性病程，临床表现多不典型，病情进展时相对常见的症状包括：全身疲乏和厌食、恶心和腹泻、关节肌肉酸痛等。临床确诊肾上腺皮质功能减退症主要依靠对HPA轴功能的评估，值得注意的是，HPA轴功能实验室指标的下降，并不一定出现临床副作用而诊断肾上腺皮质功能减退症，但需要对潜在的发病可能性引起足够重视。　　HPA轴功能的实验室评估方法分为两大类：①静态评估：包括晨起8时血浆皮质醇浓度、24小时尿游离皮质醇浓度、24小时血浆皮质醇浓度曲线下面积（24-hourintegratedareaunderthecurve，AUC）等，用于观察内源性皮质醇的基础水平，但并不能做为评价肾上腺功能的指标；②动态评估：通过向体内注射刺激HPA轴分泌功能的药物，模拟人在应激状态下的生理状况，动态观察肾上腺分泌皮质醇的功能情况，有助于了解HPA轴储备功能，主要包括ACTH兴奋试验和促皮质素释放因子（corticotropinreleasingfactor，CRF）兴奋试验等。血浆皮质醇水平（F值）由ACTH调节，是反映全身基础皮质醇**活性的指标之一，一般认为，F值≤30μg/L为实验室确诊肾上腺皮质功能减退症的指标。　　晨起8时血浆皮质醇浓度临床可操作性强（正常参考值为150～700nmol/L），但其敏感性一直受到置疑，主要原因是影响因素较多。　　首先，血浆皮质醇浓度在一天之中变化很大，晨起1小时内**高，可达10～20μg/L（275～555nmol/L），而下午4点时即可降至3～10μg/L（85～275nmol/L），入睡后1小时可降至**水平<5μg/L（140nmol/L）；其次，血浆皮质醇呈脉冲式释放，每小时均可有一峰值；**后，各种生理或病理因素的干扰较多。因此，对个体随机抽样的结果应综合评估。晨起8时血浆基础ACTH水平变异更大，继发性肾上腺皮质功能减退症患者血浆ACTH水平通常较低，<4.5pmol/L（20pg/mL），对微量检测的实验方法要求较高，因此，其检测结果较晨起8时血浆皮质醇浓度的临床意义更低。血液中皮质醇的5～10以游离形式从尿中排出体外，临床较常用的评估方法是24小时尿游离皮质醇浓度，可无创而敏感地反映肾上腺皮质**的日分泌量，正常参考值为29～90μg/L（55～250nmol/L）。有研究表明，如果24小时尿中皮质醇低于30～40nmo/L，则提示HPA轴功能可能受到影响；而24小时尿中皮质醇大于100nmo/L，则可基本除外临床HPA轴功能受到抑制的可能。但是，临床采集24小时尿的实际操作性较差，为便于实际操作，常测定晨起后尿游离皮质醇浓度。目前，从敏感性、稳定性、可操作性和可靠性等方面综合考虑，尚缺乏测量皮质醇基础水平的可靠指标，应结合自身的实验室条件和患者的依从性等方面，选用监测方法。　　ACTH兴奋试验是动态评价HPA轴功能的基本方法，静脉注射合成的ACTH类似物科特罗新（Cortrosyn）、科特罗芬（Cosyntropin）、Tetracosactrin或Synacthen等，30～60分钟后取血样测量血浆皮质类固醇。药物的注射剂量又分为常规剂量（standarddose）和低剂量（lowdose）两种。例如：常规剂量的科特罗芬为250μg，而低剂量为10μg、1μg，甚至0.5μg.科特罗芬兴奋试验通常在上午9点左右进行，常规剂量注射30分钟后血浆皮质醇浓度应升高至550～1100mmol/L，即高于注射前基础值200mmol/L以上为正常参考值。值得注意的是，对多肽过敏的患者禁用科特罗芬兴奋试验，同时应具备复苏设备以应对可能出现的过敏性反应。Dorin等通过回顾过去30余年的文献认为：常规剂量和低剂量（1μg）科特罗芬兴奋试验的临床诊断意义差别不大，同时，该试验对诊断继发性肾上腺皮质功能减退症的敏感性低于原发性肾上腺皮质功能减退症。但也有学者置疑上述观点，Dickstein指出，做为晚近10年问世的低剂量（1μg）科特罗芬兴奋试验的准确性可达90，优于常规剂量试验。低剂量的科特罗芬兴奋实验更接近生理性促皮质素的分泌状态，对评价肾上腺皮质功能减退症，较常规剂量刺激实验可能更敏感。　　2.2对骨代谢状况的监测。常规剂量的鼻用皮质类固醇对全身骨代谢一般不会产生显著影响，但超量、长期或多部位应用皮质类固醇，可能引起继发性骨质疏松并诱发骨折，相关机制包括：①直接影响成骨和破骨过程，从而破坏钙离子的自稳状态，导致骨溶解；②抑制维生素D介导的小肠钙吸收并增加尿钙排出，从而导致全身钙缺乏和继发甲状旁腺功能减退；③女性患者的性**水平的下降，可引发骨质量的减少。　　目前，临床监测皮质类固醇对骨代谢影响**可靠的方法是定期对患者行腰椎和股骨近端双能X线吸收测定（absorptiometry）检查，以评价药物对骨密度的影响，但观察结果并不能直接判定患者发生骨折的风险，仅供参考。截至2005年，尚没有应用双能X线吸收测定法，发现长期应用鼻用皮质类固醇对儿童或成人骨密度造成显著影响的报告。另一方面，可通过生化指标监测，间接评估骨形成和骨吸收过程，前者如血清骨钙蛋白（osteocalcin，OC）　　和血清骨源性碱性磷酸酶（bone-specificalkalinephosphatase，B-ALP）等；后者如血清Ⅰ型胶原的C端交联尿端肽（C-terminalcross-linkedtelopeptideoftypeⅠcollagen，CTX）、血清TRACP异构体5b（TRACPisoform5b，TRACP5b）和尿去氧比林二酚胺（deoxypyridinoline，。理论上，如果骨形成相关指标没有显著变化或下降，而骨吸收相关指标上升，预示可能发生骨质疏松。临床上通过检测影响骨转换的生化指标评估骨代谢的异常，进而预测骨折风险是目前的研究热点，但对其临床实用价值仍未达成一致。临床上可测量血清总骨钙蛋白（totalosteocalcin，TOC）、血清羧化骨钙蛋白以及COC/TOC的比值。非羧化骨钙蛋白的升高和COC/TOC比值的下降预示骨折的风险增加。　　2.3对药物**系统作用和心脏毒性的监测。组胺是重要的神经递质，脑组织中有H1受体的分布，组胺通过与之结合，在感觉信号传入和认知过程中发挥信号传导作用，对保持清醒状态下的觉醒（vigilance）具有重要意义。多数**代H1受体拮抗剂可通过由血管内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞组成的血脑屏障，通过与H1受体的竞争性结合，阻断内源性组胺的作用，从而引起嗜睡、中枢镇静、记忆力减退、注意力涣散等**系统副作用。而第二代和第三代H1受体拮抗剂的血脑屏障透过率低，其**系统的副作用也明显降低。评估方法包括主观评估和客观评估两方面。主观评估主要采用对嗜睡、镇静、疲乏等症状的视觉模拟评分法（visualanaloguescale，VAS）评分和标准化问卷调查；客观评估方法包括：正电子发射体层摄影（positronemissiontomography，PET）扫描、磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）、（24小时）脑电图和心理运动测试等。监测H1受体拮抗剂对心脏的毒性作用可观察心电图是否出现QTc间隔延长（男性>440ms；女性>460ms），如果QTc间隔>500ms则强烈提示药物的心脏毒性作用。同时，如果用药后QTc间隔的上升超过35ms或出现**扭转型室速，也提示药物的影响。　　变应性鼻炎的治疗是一个长期的协同过程，医患双方都应对治疗的复杂性有一定的思想准备。患者就医时往往病情较重，且常有不规范治疗的历史，又要求医师**有效地**顽疾，这是不符合疾病发生发展规律的。我们对变应性鼻炎发病机制和转归规律的认识仍处于不断深化的过程中，但从患病率不断提高来看，可能离攻克这一顽疾仍有相当差距。变应性鼻炎的基本免疫学机制伴随着IgE在上世纪60年代末被发现而有了突破性进展。本世纪初，美国哈佛大学医学院的突破性研究直接证明了Th2免疫优势在哮喘等变应性疾病发病机制中的重要作用，在注意到变应性鼻炎和哮喘在发病特征、病理生理学和治疗等方面的联系后，Grossman更是明确提出“同一气道，同一疾病”的观点，以强调上下呼吸道疾病整体性的重要性。也有学者建议将传统意义上的鼻炎和鼻窦炎重新定义为鼻-鼻窦炎，进而扩展为变应性鼻-支气管炎（allergicrhinobronchitis）。随着对疾病发病机制认识的深入，上下呼吸道间的联系从相对简单的“一致性”，拓展为“相关性”。在鼻-鼻窦炎做为疾病整体逐渐被认可的同时，深入的研究也表明二者的联系可能并非单纯的解剖学联系，而是由骨髓反应调节的全身炎性反应过程。　　Borish撰文置疑鼻鼻窦炎的命名，认为鼻炎和鼻窦炎是发生在不同部位的两个病。上述热点问题说明，对以变应性鼻炎为代表的鼻科常见疾病的研究仍方兴未艾而任重道远。　　 来源:http://www.ezhiyao.com/ypnew_view.asp?id=1550